A millenniumi ünnepségekre készülve 1885-ben merült föl egy Csanád vármegyei múzeumnak Makón való létrehozása. Hosszú szünet után, 1943-ban néhány termet kapott az összegyűjtött muzeális anyag, de a háborúban ez is megtizedelődött. A makói múzeum 1950-ben alakult meg, gyűjtőterülete a makói járás tizenhat községére terjed ki.
Létrejöttek az alábbi gyűjtemények: néprajzi, amelyben népi festett bútorok, népi viseletek, mezőgazdasági és háztartási eszközök, kézműves műhelyek stb. találhatók; az irodalmi, gazdag József Attila relikviákkal; a helytörténeti; a képzőművészeti, az 1920-as évek és az 1970-80-as évek művésztelepeinek alkotásaival, valamint a történeti arcképtár. Utóbbiban Mária Teréziát, Erzsébet királynét, Deák Ferencet, Kossuth Lajost, alispánokat, főispánokat ábrázoló festmények láthatók önálló kiállításon is. A könyvtári gyűjteményben helyi kiadványokon túl gazdag néprajzi, irodalomtörténeti (József Attilára vonatkozó), és helyi sajtóanyag található. A múzeum rendelkezik még természettudományi fotó-, adattári, és történeti dokumentációs gyűjteménnyel.
A múzeum korábban egy polgárházban működött, de a növekvő gyűjtemény elhelyezésére kicsiny lett az épület. Makó városa egyszerre három múzeumot épített: 1979-ben készült el az irodalmi kiállítóhely – az Espersit ház, 1980-ban nyílt meg az ópusztaszeri Nemzeti Történeti Emlékparkban a makói hagymás ház, és 1981-ben avatták föl a múzeum új főépületét.
A múzeum udvarán skanzen létesült: makói hagymásház, kovács-bognár műhely, asztalos műhely, putri, hambárok, gabonáskasok kerülnek itt bemutatásra. A főépület emeletén a város történetét újjátelepülésétől, 1699-től a rendszerváltozásig, 1989-ig bemutató állandó kiállítás; a földszinten időszaki kiállítások láthatók. A múzeumi kiadványok a portánál vásárolhatók meg: a Makói Múzeum Füzetei 1952-óta jelennek meg, a Makói História című kulturális lap pedig 1997-tõl. Ezen kívül képeslapok, szórólapok kaphatók.